V007093 Курсовая работа Способы и методы повышения биодоступности и растворения лекарственных средств

Введение

В условиях интенсивного развития фармацевтической промышленности и огромного разнообразия лекарственных препаратов огромное внимание уделяется созданию лекарственных средств, которые не только эффективно действуют на пораженные заболеванием органы и клетки, но и способны при введении в организм максимально быстро и полно достигать патологического очага, преодолевая множество естественных барьеров.

Поэтому становится важным и значимым такое понятие как биологическая доступность. Поскольку биодоступность – это существенный фактор, определяющий терапевтический эффект препарата, то в настоящее время вопрос повышения биодоступности лекарственных средств является актуальным.

Одним из наиболее значимых факторов обеспечения требуемой биодоступности является процесс растворения лекарственного средства. Поэтому проблема повышения растворения лекарственных препаратов является неотъемлемой частью вопроса о повышении биодоступности лекарственных средств.

Целью данной курсовой работы является изучение способов и методов повышения биодоступности и растворения лекарственных средств.

Для достижения данной цели был поставлен ряд задач:

 Рассмотреть понятие биодоступности лекарственных средств;

 Охарактеризовать методы определения биодоступности;

 Описать путь лекарственного средства в организме от момента его введения до поступления в системный кровоток;

 Перечислить факторы, влияющие на биодоступность;

 Рассмотреть способы повышения биодоступности и растворения лекарственных средств.

Глава 1.

1.1  Понятие и методы определения биодоступности лекарственных средств

Существуют различные определения, характеризующие биологическую доступность лекарственного вещества:

Понятие, принятое Всемирной Организацией Здравоохранения: «Биологическая доступность — это степень, с которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит» [1]. Однако, в понятие биодоступности входит не только скорость и степень всасывания активной субстанции, а также другие её характеристики: доступность активного вещества и образовавшихся метаболитов в месте действия. Это подтверждают следующие определения: Биологическая доступность — это степень и скорость, с которой активная лекарственная субстанция абсорбируется из фармацевтической формы и становится доступной в месте её действия. В книге «Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии» под ред. Ю.Б. Белоусова (2002): «Биодоступность — часть принятой внутрь дозы лекарственного вещества, которая достигла системного кровотока в неизменном виде и в виде активных метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания и пресистемного метаболизма». Более полное определение категории биодоступность даѐт в монографии «Фармакокинетика» Н. Н. Каркищенко с соавторами: «часть дозы препарата (%), достигшая системного кровотока в неизменѐнном виде после внесосудистого введения препарата» [1,2].

Итак, суть всех определений заключается в том, что биологическая доступность лекарственных препаратов зависит от скорости и степени всасывания активных фармакологических ингредиентов из места введения в системный кровоток, а также доступности этих веществ и образовавшихся метаболитов в месте действия.

Для определения биодоступности лекарственных средств используют методы in vitro и in vivo. Биодоступность in vivo (резорбционная доступность) — высвобождение лекарственного вещества в месте резорбции (всасывания) (желудочно-кишечный тракт, вагинальная и др.), определяемая с помощью фармакокинетических исследований на животных. Фармакокинетический метод определения биодоступности измеряет зависимость между концентрацией и временем или скоростью выведения лекарственного вещества с биожидкостью тела из различных мест (венозная, артериальная кровь, моча) после однократной или многократно повторяющихся доз. Фармакодинамический метод основан на определении выраженности фармакологического эффекта путем измерения соответствующего физиологического или биохимического показателя. Биодоступность in vitro (в пробирке) – высвобождение лекарственного вещества вне биологической системы, является синонимом фармацевтической доступности. Это исследования, проводимые на различных культурах клеток, выступающих в качестве моделей биологических систем. [1,2]

Чаще всего биодоступность лекарства определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной лекарственных форм. [3] В связи с этим различают абсолютную и относительную биодоступность. Если в качестве стандартной лекарственной формы используется раствор для внутривенного или внутрисосудистого введения (внутривенные инъекции, инфузии), при котором вся доза препарата поступает в большой круг кровообращения, то биодоступность вещества в этом случае равна 100% и называется абсолютной.

Важным показателем является также относительная биодоступность. Это выраженное в процентах количество лекарственного вещества, высвобожденное из лекарственной формы (в качестве стандартной формы используют водный раствор или суспензию микронизированного препарата, нерастворимого в воде, которые вводят перорально или через прямую кишку), которое после введения достигает рецептора в количестве, достаточном для того чтобы вызвать биологический эффект. Данное определение относительной биодоступности свидетельствует о том, что лекарственное вещество не полностью достигает места действия, а становится доступным в определённом процентном содержании. [2]

Важно отметить, что определение относительной биодоступности имеет большое значение при выборе оптимальной лекарственной формы, а абсолютная биодоступность больше важна для определения полноты всасывания, перспективности пути введения и влияющих на неё различных факторов. [2].

1.2 Путь лекарственного средства от момента его введения до поступления в системный кровоток

Успех методов повышения биодоступности в целом невозможен без понимания того, какой путь лекарство проходит от момента его введения до поступления в системный кровоток и целого ряда факторов, оказывающих влияние на его биодоступность.

Лекарственный препарат сразу попадает в системный кровоток только при внутрисосудистом введении. При всех других способах введения этому предшествует целый ряд разнообразных процессов. Путь лекарства от его приема до поступления в кровоток показан на рисунке 1.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Рис. 1.

Схема процессирования перорально введённой лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте.

Поступившее лекарство (или лекарственная форма) подвергается сначала воздействию среды желудка – с рН в среднем 2-4, в сочетании с действием ферментов, в основном протеолитических. Для кислото-лабильных лекарств пролонгирование пребывания в желудке сопряжено с более высокой деградацией, снижающей степень биодоступности. Наоборот, для относительно нерастворимых лекарств повышение времени пребывания в желудке способствует растворению (выходу молекул действующей субстанции из лекарственной формы), тем самым улучшая последующую абсорбцию. Более длительное пребывание в желудке оказывается выгодным и для лекарственных препаратов, всасывание которых в кишечнике контролируется молекулами-транспортерами: замедленный выход таких лекарств в кишечник может создавать условия для насыщения системы транспортеров, способствуя повышению абсорбции. Для лекарств с хорошей растворимостью и в водной, и в липидной фазах длительность пребывания в желудке не оказывает влияния на абсорбцию.

Как правило, частицы лекарства, как и пищи, измельчаясь в желудке (до 1-2 мм), поступают в тонкий кишечник, где и идет, особенно в верхней его трети, основной процесс всасывания большинства препаратов. Этому способствует чрезвычайно развитая площадь поверхности - система ворсинок, а также клеточных микроворсинок на апикальной (внутрикишечной) стороне кишечных клеток (энтероцитов). По мере продвижения в тонком кишечнике (в течение 2-3 часов) лекарство подвергается действию панкреатических, в том числе липолитических, ферментов, при рН 6-7, а также жёлчных кислот, оказывающих микроэмульгирующее действие. При этом могут высвобождаться молекулы лекарства, растворяясь в кишечной среде и всасываясь в стенку кишечника: в основном через энтероциты и, в гораздо меньшей степени, через плотные контакты между ними или клетки лимфоидной ткани. Всасываясь в энтероцит, молекула лекарства может двигаться как путем пассивной диффузии, так и подвергаться действию ряда специфических белковых транспортеров и ферментов. После возможных метаболических превращений в клетке оставшаяся часть лекарства выходит из неё на базолатеральную (наружную) сторону, с последующим поступлением в системную циркуляцию – или через портальную вену и печень, где подвергаются пресистемному метаболизму, существенно снижающему биодоступность, или, в значительно меньшей степени, непосредственно, через лимфатическую систему. В целом биодоступность лекарства складывается из трёх факторов: Б (%) = Ба * Бэ* Бп, где

Ба – абсорбируемая часть активного лекарства, Бэ – часть лекарства, не подвергшаяся метаболизму в ЖКТ, в основном в энтероцитах, и Бп – часть лекарства, не подвергшаяся т.н. пресистемному метаболизму (“метаболизму первого прохождения”, first-pass) в печени. Основным фактором для биодоступности считают в первую очередь Ба, т.е. степень абсорбции лекарства в ЖКТ. Она определяется двумя основными параметрами – растворимостью лекарства и его проницаемостью для областей ЖКТ, где происходит абсорбция. Оставшееся количество лекарства (как не растворившееся, так и растворившееся, но не абсорбированное) продвигается далее в толстый кишечник. Это могут быть некоторые плохо всасываемые лекарства или специально создаваемые устойчивые лекарственные формы. В процессах высвобождения из лекарственной формы или при химической трансформации лекарства в области толстого кишечника могут участвовать ферменты кишечной микрофлоры. [3]

1.3 Факторы, оказывающие влияние на биодоступность

Таким образом, когда лекарство вводится в организм внесосудистым путем, целый ряд химико-фармацевтических и медико-биологических (эндогенных) факторов способен оказать существенное влияние на его биодоступность.

Фармацевтические факторы оказывают значительное влияние на динамику биодоступности лекарственных средств, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения, терапевтическую активность действующих веществ и на многие другие показатели. К фармацевтическим факторам, открытым Вагнером и Леви и находящимся в диалектическом единстве, относятся:

1. химическая модификация ЛВ;

2. физико-химические свойства ЛВ;

3. вид ЛВ и способ введения ЛС;

4. природа используемых вспомогательных веществ;

5. способ или технология изготовления лекарственной формы.

Также на биодоступность лекарственных веществ влияют так называемые эндогенные факторы. К ним относятся:

 физиологические факторы: возраст, пол, состояние организма пациента;

 биохимические факторы: состояние клеточных мембран, активность клетки, наличие эндогенных субстратов, накапливаемых при различных заболеваниях (билирубин, жирные кислоты и т.д.);

 патофизиологические: патологические состояния желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, уровень транспортных белков в крови, генетически обусловленная разница в биотрансформации лекарственных веществ с пресистемным метаболизмом;

 клинические: выбор схемы дозирования, путь введения, место инъекции, интеракция одно- временно или последовательно вводимых лекарственных веществ. [2]

При этом физиологические факторы являются важными как сами по себе, так и во взаимодействии с фармацевтическими факторами.